Como muchas otras enfermedades neurodegenerativas, no existen tratamientos definitivos para curar el Parkinson. En este caso, la mayoría de las estrategias de tratamiento apuntan a prevenir la pérdida neuronal o proteger los circuitos neuronales vulnerables. Otra estrategia es reemplazar las neuronas perdidas creando nuevas neuronas que produzcan dopamina, y un equipo de la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California -UC- acaba de lograr ese objetivo en ratones.
En el paper "Revertir un modelo de la enfermedad de Parkinson con neuronas nigrales convertidas in situ", publicado en Nature, el equipo informó una "conversión eficiente en un solo paso de astrocitos aislados de ratón y humanos en neuronas funcionales", agotando la proteína de unión a ARN PTB.
"Investigadores de todo el mundo han probado muchas formas de generar neuronas en el laboratorio, utilizando células madre y otros medios, para que podamos estudiarlas mejor, así como para utilizarlas para reemplazar las neuronas perdidas en enfermedades neurodegenerativas", dijo Xiang-Dong Fu, profesor en el departamento de medicina celular y molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "El hecho de que pudiéramos producir tantas neuronas de una manera tan relativamente fácil fue una gran sorpresa".
Fu y su equipo estudian la proteína PTB -también conocida como PTBP1-, una proteína de unión de ARN muy conocida que influye en la expresión génica en una célula. Hace varios años, el laboratorio de Fu usó ARNip para silenciar el gen PTB en fibroblastos. También crearon una línea celular estable que carece permanentemente de PTB, lo que llevó al descubrimiento de que las células de ratón que carecen de PTB se transforman en neuronas. Al aplicar este enfoque al cerebro del roedor demostraron una "conversión progresiva de astrocitos en nuevas neuronas que inervan y repoblan los circuitos neuronales endógenos". Los autores agregaron que los astrocitos de diferentes regiones del cerebro se convierten en diferentes subtipos neuronales.Un solo tratamiento para inhibir el PTB en ratones convirtió los astrocitos nativos en neuronas que producen el neurotransmisor dopamina. Como resultado, los síntomas de la enfermedad de Parkinson de los animales estudiados desaparecieron.
Los investigadores mostraron la conversión de astrocitos del mesencéfalo en neuronas dopaminérgicas, que proporcionan axones para reconstruir el circuito nigroestriatal. En particular, "la reinervación del cuerpo estriado se acompaña de la restauración de los niveles de dopamina y el rescate de los déficits motores".
Cómo funciona el tratamiento: los investigadores desarrollaron un virus no infeccioso que lleva una secuencia de oligonucleótidos antisentido diseñada para unirse específicamente al ARN que codifica el PTB, degradándolo, evitando que se traduzca en una proteína funcional y estimulando el desarrollo neuronal.
Los investigadores administraron el tratamiento con oligonucleótidos antisentido PTB directamente al mesencéfalo del ratón, que es responsable de regular el control motor y los comportamientos de recompensa, y la parte del cerebro que normalmente pierde neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson. Un grupo de control de ratones recibió un tratamiento simulado con un virus vacío o una secuencia antisentido irrelevante.
En los ratones tratados, un pequeño subconjunto de astrocitos se convirtió en neuronas, aumentando el número de neuronas en aproximadamente un 30%. Los niveles de dopamina se restauraron a un nivel comparable al de los ratones normales. Es más, las neuronas crecieron y enviaron sus procesos a otras partes del cerebro. No hubo cambios en los ratones de control.
Mediante dos medidas diferentes de movimiento y respuesta de las extremidades, los ratones tratados volvieron a la normalidad en los tres meses posteriores a un solo tratamiento y permanecieron completamente libres de síntomas de la enfermedad de Parkinson por el resto de sus vidas. Por el contrario, los ratones de control no mostraron ninguna mejora.
¿Qué tiene PTB que hace que esto funcione? "Esta proteína está presente en muchas células", dijo Fu. “Pero a medida que las neuronas comienzan a desarrollarse a partir de sus precursores, desaparece naturalmente. Lo que hemos descubierto es que obligar a que desaparezca el PTB es la única señal que necesita una célula para activar los genes necesarios para producir una neurona".
Por supuesto, los ratones no son personas. El modelo que utilizó el equipo no recapitula perfectamente todas las características esenciales de la enfermedad de Parkinson. Pero el estudio proporciona una prueba de concepto, dijo Fu.
A continuación, el equipo planea optimizar sus métodos y probar el enfoque en modelos de ratón que imitan la enfermedad de Parkinson a través de cambios genéticos. También han patentado el tratamiento con oligonucleótidos antisentido PTB para avanzar hacia las pruebas en humanos.
"Mi sueño es llevar esto a cabo en ensayos clínicos, probar este enfoque como tratamiento para la enfermedad de Parkinson, pero también para muchas otras enfermedades en las que se pierden las neuronas, como las enfermedades de Alzheimer y Huntington y los accidentes cerebrovasculares", dijo Fu. "Y soñando aún más grande, ¿qué pasaría si pudiéramos apuntar al PTB para corregir defectos en otras partes del cerebro, para tratar cosas como defectos cerebrales heredados?" Fu afirmó que tiene la intención de pasar el resto de su carrera respondiendo estas preguntas.
